1回:幹細胞の特性 - 糖尿病からがんとワクチンにまで活用、さらにアンチエイジングにも
[特別寄稿 - イ・ビョンチョン ソウル大学獣医学部教授]
自己複製（self-renewal）能と多分化能を持つ中間葉幹細胞（MSC）は人の疾病治療に活用できる代表的な幹細胞と認識されている。 MSCは免疫調節特性を持っており、一般的に治療が難しい全身性エリテマトーデス（SLE）やクローン病のような自己免疫疾患の治療に用いられる。 それだけでなく、がんやアンチエイジングにも使用されることがあり、MSC を利用した多くの臨床研究が行われている。
最近、国際学術誌「ヒューマンセル（Human Cell）」。 2021 Jul 16、引用指数2020 年 4. 174)オンライン版に '間葉系幹細胞、疾病治療の理想的な種(Mesenchymal stem cells: ideal seeds for treating diseases)'というタイトルで掲載された論文は、間葉系幹細胞の活用に関する総合的な情報が掲載されている。
論文の著者は広東医科大学(Guangdong Medical Universiy)Xiao Zho教授であり、腫瘍免疫をはじめとする関連分野に多くの論文を発表している。 論文には、これまで知られてきた研究結果のみならず、様々な角度から臨床的に活用する価値のある幹細胞についての内容が記載されている。 特に幹細胞の遺伝子調節を通じてがんの標的治療と「若返り(juvenile)」に対する事項も記述している。 論文の内容を6回にわたって要約紹介する。
MSCは、人体組織の細胞死滅を防ぎ、炎症の発生を減らすことができる。 また、私たちの身体が持つ組織と臓器細胞の増殖を促進し、損傷した組織と臓器を回復させる役割を果たす。 さらに最近の研究を通じてMSCはコロナウイルス感染疾病(COVID-19)にも重要な役割を果たすものと期待されている。
幹細胞の「種」のような特性
間葉系幹細胞（MSC）の存在が知られ、初期に人体から分離して培養された時、幹細胞は線維芽細胞と似ていることから線維芽細胞コロニー形成単位または骨髄基質線維芽細胞と呼ばれたことがある。 その後、多くの研究を通じてMSCは多様な栄養因子または成長因子を分泌し、多様な臓器細胞の生存を促進するということが明らかになった。 MSC の臨床適用についての多くの研究があるが、MSC が効果的な治療方法であることを立証できる十分なエビデンスを確保するためには、より多くの臨床研究が必要である。
MSCは、造骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、筋細胞、平滑筋細胞、骨髄基質細胞、線維芽細胞および多様な血管内皮細胞、さらには神経系のニューロンと膠質細胞などのような中間葉と神経外胚葉から派生した多様な組織細胞に分化できる。 さらにMSCが分泌するタンパク質は抗微生物、抗繊維化と再生効果を持っており、細胞の増殖と分化、免疫調節、血管新生、傷の治癒、および組織再生効果がある。 MSCが多様な全身疾患を治療するための臨床的に優れた幹細胞と呼ばれる理由だ。
MSCはサイトカインを分泌する独特の機能を持っており、MSCから分泌される活性たんぱく質は組織治癒に重要な役割をする。 例えば、側副循環(collateral circulation、血行の問題がある時に血管と血管を連結するために形成された血管を通じた循環)を構成し、虚血性症状を緩和する。 また、炎症を抑制して免疫力を調節し、潰瘍の局所微小環境恒常性を維持する。 特に最も重要な役割は疾病の治癒のために私たちの体の幹細胞を動員して活用するということだ。
臨床適用・培養と分化技法が重要
MSCを臨床にうまく適用するためには、培養と分化技法が重要だ。 最近の研究によると、Poly-L-LysineはMSCの機能と特性を強化し、幹細胞培養のための有益な微小環境を作ってくれる。 また、Ca/siRNAのチタン表面コーティングはMSCの分化を効果的に制御、MSC分化と組織再生を制御する新しい方法であると紹介された。 （図1）
図1.MSCは中胚葉と神経外胚葉由来で、様々な種類の組織細胞に分化できる。 左上から血管内皮細胞、脂肪組織、筋肉靭帯、骨、神経細胞、筋肉に分化を示している。 Poly-l-lysineはMSC培養に良い微細環境を提供し、MSCの機能と組織性（dryness）を高めることができ、Ca/siRNAチタンコーティングは中間葉幹細胞の分化を効果的に制御できる。 (出典: Human Cell. 2021 Jul 16;1-16. doi: 10.1007/s13577-021-00578-0.)
糖尿病における幹細胞の活用
多くの糖尿病患者は一生インスリン治療を必要とする. 膵島のベータ細胞の機能障害によるインスリン分泌不足のためだ。
ノーベル賞を審査する医学ノーベル総会（Medical Nobel Assembly）があるスウェーデン・カロリンスカ医科大学のKatarina Le Blanc教授の研究チームは、1型糖尿病で最近診断（発生初期患者）された20人の患者を対象にした研究で、自家骨髄由来MSCを糖尿病患者に一度注入すれば、患者の膵臓に残っているベータ細胞の機能を維持できるという。 同論文で研究チームは、発生初期の1型糖尿病患者に自家由来MSCを処置することは、安全で糖尿病のこれ以上進行を遮断し、ベータ細胞の機能を維持する方法であると結論付けた(表2.の第一位項目)。
しかし、現在までの研究結果では低血糖薬物に代替することはできないことが示されている（表2）。 今後、幹細胞を活用した糖尿病治療のためのさらなる研究が必要だ。
表2.進行中の間葉系幹細胞に対する主な臨床研究。 幹細胞由来としては骨髄、成体マウス膵島、エクソソーム等について試験した。 目的疾病としては糖尿病、自家免疫疾患、COVID-19、がん、虚血性疾病、アンチエイジング、変形性関節症、がん治療-遺伝子治療-薬物伝達、早期閉経および臓器移植において試みた。 続いて、各処置において研究の現状を示しており、参考文献はGaoet al., Mesenchymal stem cells:ideal seeds for treating diseases, Human Cell(Published:16July2021)にある。（出典; Human Cell。 2021 Jul 16;1-16. doi: 10.1007/s13577-021-00578-0.)
最近研究者たちは、ネズミの膵島から幹細胞の存在を発見したが、これは理論的にも技術的に膵島の役割をする膵島オーガノイド（試験管で作ったミニ臓器で、ここではミニ膵島または膵島と理解すれば良い）に培養できることを意味する。 したがって今後、機能性膵島オーガノイドを作って患者に移植し、糖尿病を治療するための一つの新しい方法として活用できるものと期待される。
膵島に損傷に関する関連研究結果もある。 膵島ベータ細胞機能を損傷する際、ベータ細胞の逆分化（ベータ細胞が分化前の細胞に再び戻ると理解）が発生するが、これは糖尿病状態にベータ細胞が適応するための過程であると研究者たちが説明している。 MSCが第2型糖尿病での機能を失いつつある膵島ベータ細胞の逆分化過程を戻して病的膵島を治癒できるということが明らかになったわけで、幹細胞活用可能性の側面で素晴らしいことだ。
このような研究を通じてMSCにより糖尿病を治療できる新たな十分な科学的証拠を得ることができた。 具体的には第2型糖尿膵島とMSCを一緒に培養した時、ベータ細胞の逆分化を取り戻したのである。 炎症数値の高い2型糖尿病膵島から出る炎症性構造信号は、MSCによって細胞回復機能の発現を刺激して膵島炎症を減少させ、ベータ細胞の逆分化を逆転させて膵島機能を向上させるという事実だ。
分子的なメカニズムの研究結果、高炎症第2型糖尿から膵島はインターロイキン-1ベータ(IL-1β)とTNF-αを分泌し、これはMSCを刺激してインターロイキン-1受容体拮抗剤(IL-1Ra)を分泌して膵島の炎症を抑制する。 これを通じて、糖尿病患者の膵島細胞の逆分化を逆転させ、膵島機能を復旧することができる。 MSCは、このような一連のメカニズムによって損傷した膵島内の炎症レベルを生理学的に正常範囲に調節し、正確な治癒効果を得るという研究が発表された(表2)。
糖尿病で誘発された潰瘍もMSCで治療
糖尿病から誘発された潰瘍治療のため、静脈を通じたり、局所的に幹細胞を移植することができる。 しかし、二つとも注入された幹細胞が糖尿病性の傷に直接移動しにくい問題があるが、これは低い傷に到達する効率が低く、細胞が潰瘍部位に短くなっているため、效果を出すには十分でないという点だ。
このような問題を解決するため、最近研究者はMSCを潰瘍の傷に移植するためにポリマージェルを使ったが、ポリマージェルに抗活性酸素効果を加えて移植した幹細胞の細胞死滅を減らし、長く生存させることができるという新しい科学的治療法である。 ポリマーゲルは糖尿性潰瘍患者のTNFα因子によって媒介される炎症反応を大きく減少させ、皮膚線維芽細胞の形成と微小血管内皮細胞の増殖を刺激し、潰瘍組織治癒の効率性を向上させた。 このような方法を適用した際、糖尿性潰瘍の治癒時間も有意に短縮させた。
このため、糖尿性足潰瘍治療においてポリマージェルを取り入れたMSCを移植すれば、MSC単独使用よりも効率が変わる可能性があると研究者たちは見ている。